Het eerste orgel waarvan het bestaan bekend is, werd in 1492 bij de grote stadsbrand verwoest. Tussen 1560 en 1570 hebben de toen befaamde gebroeders Cornelis en Michiel Slegel uit Zwolle een nieuw orgel voor de St. Plechelmuskerk gebouwd - wellicht ter vervanging van een instrument uit de periode 1492-1560. Het orgel van de orgelmakers Slegel is in de 17de en 18de eeuw herhaaldelijk gerepareerd, gerestaureerd en gewijzigd en bleef in gebruik tot 1795. Vanaf de strenge winter van dat jaar raakte het van fraai beschilderde deuren voorziene instrument in het ongerede: genoemde luiken werden samen met het kerkmeubilair als brandhout gebruikt door in de kerk ingekwartierde Engelse soldaten van de hertog van York. Weer en wind hadden door de kapotte ramen van de kerk vrij spel en zorgden voor verder verval. Kinderen liepen met orgelpijpen op straat.

In 1811 kreeg G.H. Quellhorst, orgelmaker te Oldenzaal, opdracht een nieuw orgel te bouwen. Dit tweeklaviers instrument is helaas in 1897- tijdens een grote restauratie van de kerk door ir. Joseph Th.J. Cuypers - verkocht aan de Westerkerk te Utrecht, alwaar het na een recente restauratie door de orgelmaker Fama nog steeds te bewonderen is. Het Quellhorst-orgel was overigens het eerste dat achter in de kerk stond opgesteld: tegen een tussen de toren en kerk gemetselde muur.

Pas in 1909 werd een nieuw pneumatisch orgel met twee klavieren gebouwd voor de St. Plechelmuskerk, en wel door de firma M. Maarschalkerweerd te Utrecht.

In 1948 werd met gebruikmaking van bestaand pijpmateriaal een drieklaviers elektro-pneumatisch orgel gebouwd door de firma Pels te Alkmaar.